益生菌在预防抗菌药物相关性腹泻中的作用
李世荣
中华内科杂志,,54(09):-.
应用抗菌药物治疗的患者发生了原发病不易解释的腹泻，称为抗菌药物相关性腹泻(AAD)。多数患者在应用抗菌药物2～7d后，少数患者可在停用抗菌药物后2～8周内，发生持续2～3d每天3次以上松散或水样便，如能排除其他腹泻原因即可诊断AAD。
20世纪50年代，随着广谱抗菌药物的广泛应用，AAD发生率明显增高，学者们从患病个体的粪便中找到了葡萄球菌，于是认为葡萄球菌是AAD发病的元凶[1]。
然而，20世纪70年代在应用林可霉素后，10%的患者发生了重症AAD，也称伪膜性肠炎(PMC)，但粪便中未找到致病性葡萄球菌。5年后，由于厌氧培养技术的进步，在5年前患者留取的粪便中找到了难辨梭菌(clostridiumdifficile，CD)[2]。
至此，大家的注意力开始转向了CD在AAD中作用的研究。文献报道，在应用抗菌药物的患者中AAD的发生比例为5%～39%[3]。国内高危患病人群AAD的发生率也高达9.2%～36.7%[4,5]。
重症住院患者、患有多种疾病的老年人、婴幼儿、免疫功能低下者、炎症性肠病(IBD)患者、长期服用质子泵抑制剂以及联合应用多种抗菌药物者都是AAD的高危人群[6]。
文献报道，诱发儿童AAD的抗菌药物依次是阿莫西林＋克拉维酸(23%)、红霉素(16%)、氨基青霉素(11%)、头孢菌素(9%)、其他大环内酯类药物(8%)、磺胺类(6%)、青霉素(3%)[7]。
健康人的体表和体腔内约有万亿细菌存在，78.67%生存于结肠[8]。在这些肠道细菌中，大量对机体有益的细菌(称益生菌)，通过占位保护、提高黏膜IgA和细菌素分泌、增强黏膜上皮细胞屏障等机制，保护机体不受外来致病菌的侵害[9]。
然而，由于抗菌药物的使用，大量対抗菌药物敏感的益生菌被消灭，打破了肠道黏膜的细菌稳态，一些对抗菌药物有抵抗力的致病菌便在肠黏膜上皮着床、生长，并以其毒素和代谢产物破坏肠上皮细胞，诱使炎性细胞游出，发生肠壁的炎性细胞浸润、出血、渗出和坏死[10]。
上述病理改变的发生及程度与机体的免疫功能状态密切相关：老年人、婴幼儿、长期使用免疫抑制药物的患者更易发生较重的AAD。引起AAD的细菌除了CD以外，金黄色葡萄球菌、克雷伯杆菌、产气荚膜杆菌、沙门菌、白念珠菌等也是AAD发生的常见病原体[11,12]。虽然CD可能是引发中、重度AAD的主要致病菌[11,12]，但许多疑似AAD的患者并未进行难辨梭菌毒素测定，不易确定真正致病原因。
即便进行了难辨梭菌毒素检测，由于目前市场提供的检测试剂盒大多采用的是酶联免疫层析法，其灵敏度较低，可能有部分CD致病患者被漏检。临床上，一些患者经甲硝唑治疗有效，间接提示了漏检的可能。
AAD的疾病谱可以从自限性腹泻到威胁生命的暴发性结肠炎，按其病情程度，一般分为轻度、中度和重度(含暴发型)，也分别称其为AAD、抗菌药物相关性肠炎(AAC)和PMC。
轻度的AAD仅有短暂的腹泻，很少有全身性症状，也缺乏实验室和影像学改变，肠镜下可能正常或仅有黏膜充血、水肿，停用抗菌药物或口服益生菌后，病情很容易控制；
中度AAD患者腹泻次数更多(10次/d)，水样便或呈蛋花汤样外观，常伴有轻度腹痛、腹胀、恶心、乏力、发热等全身表现，白细胞可升高(15×/L),肠镜下常见黏膜明显充血、水肿，有散在、圆形微隆起、红色病变，表面可见浅淡渗出物；
重度AAD患者腹泻次数可达20次/d以上，腹痛、腹胀更重，常有里急后重、高热、脱水，甚至发生中毒性巨结肠和肠穿孔，实验室检查白细胞可高达30×/L以上，出现低蛋白血症和酸碱失衡、电解质紊乱，肠镜下可见肠壁附有2～5mm大小的斑块状假膜，也可融合成大的黄白色或黄绿色假膜，肠黏膜活检有明显的腺体破坏，黏液分泌增多和隐窝脓肿[13]。
中、重度AAD的难辨梭菌毒素A、B常为阳性。影像学检查可见结肠黏膜增厚和扩张的肠管。经革兰染色的粪便涂片，仅见非常少量细菌或只有大量球菌而极少发现杆菌时，可作为AAD诊断的佐证。根据抗菌药物使用背景和以上临床表现，结合肠镜和实验室结果，不难做出AAD的诊断[14]。
值得注意的是，轻度AAD容易被忽略，而中、重度AAD又常与其他感染性肠炎、药物性肠炎、缺血性肠炎和肠易激综合征(IBS)等难以鉴别。
一旦确定为中、重度AAD，必须立即停用可疑的抗菌药物，加强支持治疗，给予甲硝唑或万古霉素治疗。口服甲硝唑剂量为mg/次，3次/d，10～14d为1个疗程；治疗效果不好或病情较重时，可口服万古霉素～mg/次，4次/d,10～14d；无法口服者也可采取灌肠或静脉用药[15]。
近年，有些新药已用于临床，其中Tolevamer是一种聚苯乙烯吸附剂，在肠道不被吸收，可吸附难辨梭菌毒素A、B。口服Tolevamer6g/d的疗效不弱于常规剂量的万古霉素；TiacumicinB为大环内酯类抗生素，体外对CD的抗菌活性为万古霉素的8～10倍，口服50、、mg/次，2次/d，疗效满意；
Ramoplanin的疗效与万古霉素相仿，单剂的药代动力学研究显示，该药口服后不被胃肠道吸收，且仅对CD及其耐药菌有效[16]。真菌感染者应予抗真菌治疗。经上述治疗无效者可采用粪菌移植的方法。
20世纪50年代，采用粪便结肠灌注治疗AAD取得成功，提示健康人肠道细菌或其代谢产物有可能是主要作用成分[17]。为此，人们尝试用益生菌预防AAD。
6年Szajewska等[18]进行了Meta分析，纳入采用益生菌预防AAD的例儿童，结果显示益生菌可使AAD的发病率由28.5%下降到11.9%。
2年DSouza等[19]的Meta分析收集9项RCT研究，2项的观察对象是儿童，4项应用布拉弟酵母菌，4项应用乳酸菌，1项服用产乳酸的肠球菌，所有观察组都是联合应用益生菌与抗菌药物。与安慰剂相比，酵母菌的OR为0.39(95%CI0.25～0.62,P0.)。乳酸菌与安慰剂比，其OR为0.34(95%CI0.19～0.61,P0.01)。McFarland[20]从项益生菌预防AAD的RCT研究中，筛选出31篇论文，共例符合纳入和排除标准，其中25项研究(例)表明益生菌可明显减少AAD的发生(RR＝0.43,95%CI0.31～0.58,P0.)。应用酵母菌的患者9%发生口渴，14%发生便秘；应用乳酸菌的患者37%出现轻度胀气。
McFarland[20]认为适宜的益生菌使用剂量是预防效果的重要保障，益生菌数量菌落形成单位(CFU)/g疗效可能最好。梁秀安[21]观察例儿科ICU中的患儿，例应用抗菌药物同时口服双歧杆菌制剂，例仅接受抗菌药物治疗。结果显示，联合治疗组的AAD发生率为5.24%，单纯接受抗菌药物治疗者的发生率为12.93%(P0.05)，同样提示了益生菌有预防AAD的作用。
近年，在反流性食管炎的长疗程质子泵抑制剂治疗和质子泵抑制剂联合抗菌药物根治幽门螺杆菌(Hp)感染的治疗中，屡有发生AAD的报道。
Duman等[22]给予例采用三联抗Hp治疗的患者口服布拉第酵母菌(1g/d)，对照组仅予三联抗Hp治疗，随访4周后，加用布拉第酵母菌组AAD发生率为6.9%，对照组为15.6%(P＝0.)，提示益生菌可有效预防AAD的发生。
然而，最近一项多中心、多菌株的RCT却得到相反的结论，Allen等[23]对1例应用1种或多种抗菌药物治疗的65岁以上患者进行分析，其中例患者在应用抗菌药物的同时口服乳酸菌和双歧杆菌复合益生菌制剂，其中例(10.8%)发生了AAD；例同时应用抗菌药物和安慰剂，例(10.4%)发生了AAD。
两组比较，AAD的发生风险未见明显差异(RR＝1.04，95%CI0.84～1.28，P＝0.71)；益生菌组12例(0.8%)、安慰剂组17例(1.2%)发生CD感染(RR＝0.71，95%CI0.34～1.47，P＝0.35)。
哪种益生菌的预防效果最好？这是常常被提出的问题。从上面引述的研究结果可以看出，多种益生菌都有满意的预防作用。然而，为了预防AAD，益生菌必须与抗菌药物协同使用，理论上讲，在已批准可用的益生菌菌株中，选用耐常用抗菌药物且能常温存活的菌株为好，如酵母菌(如布拉弟酵母菌)、枯草芽孢杆菌(如R菌株)、肠球菌(如R菌株)等似乎更为合理。
文献报道，多菌株、大剂量效果更好[24,25]。年美国修订的难辨梭菌感染(CDI)诊断、治疗和预防的指南强调了严格抗菌药物使用的管理，CDI医院环境的消毒是预防CDI的关键[15]。该指南认为，益生菌减少和预防CDI的证据尚不够充分，宜进一步在大样本人群中进行科学观察、论证。
益生菌有较好的安全性，但免疫功能下降的患者、早产儿以及有中心静脉压插管、肠黏膜屏障功能低下和心瓣膜疾病的患者宜慎用活菌制剂[26]。
综上所述，在广泛使用抗菌药物的今天，AAD是各临床专业所面临的共同问题。可疑的发病背景(长期、多种抗菌药物使用后发生腹泻)仍然是AAD诊断的主要依据，中、重度AAD可参考实验室和内镜检查确定。
治疗药物则以口服甲硝唑和万古霉素为主，重症患者和抗厌氧菌效果不佳者，可行粪菌移植治疗。贯彻预防为主是减少AAD发生的关键。益生菌作为相对安全的药物，与抗菌药物联合应用有一定的预防效果，但就益生菌使用剂量、疗程、菌种选择方面还需要进一步研究、观察。
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