黄连素抑制JNK激酶活性缓解Aβ1-42诱导的细胞凋亡
阿尔茨海默病(AD)主要表现为渐进性记忆减退和认知功能障碍。AD的主要病理特征是细胞外老年斑沉积，细胞内Tau蛋白形成的神经纤维缠结,神经元丢失和突触功能障碍。AD的发病原因目前尚不明确，主要有Aβ学说、Tau蛋白过度磷酸化学说和氧化应激等学说。Aβ是由39-43个氨基酸组成的短肽，是老年斑的重要成分，在AD的病理过程中发挥重要的作用。体外实验以及AD转基因鼠模型都证实Aβ能够诱导海马神经元出现凋亡，导致神经元丢失。Aβ能够激活凋亡通路中的Caspases激酶来诱发凋亡。黄连素(BR)，主要存在于中草药黄连、黄柏、三颗针等植物中。BR能对抗多种病原微生物，例如结核杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、肺炎球菌、白喉杆菌以及伤寒杆菌等都有抑制作用，临床上常用来治疗细菌性痢疾、痢疾、细菌性胃肠炎等消化道疾病。BR能够改善AD模型大鼠的氧化应激损伤。BR也能够改变Aβ前体蛋白加工，从而减少Aβ生成。BR可以抑制乙酰胆碱酯酶活性。BR能够逆转Tau蛋白过度磷酸化。本研究探讨BR对Aβ诱导凋亡的保护作用及其作用机制。
在人胚肾细胞-(HEK)稳定转染转Aβ前体蛋白(APP)的细胞(HEK/APP)中给予不同浓度聚集状Aβ1-42处理，研究Aβ1-42的细胞毒性。HEK/APP细胞预先给予20ug/ml的黄连素24h处理后给予Aβ1-42处理12h。通过CCK8检测细胞活性，流式细胞仪检测细胞凋亡，Western印迹检测蛋白变化。
结果：BR能够显著改善HEK/APP细胞由Aβ1-42所诱导的细胞毒性和凋亡(P＜0.05)，抑制JNK和Caspase-3的激活(P＜0.05)。
越来越多的证据表明BR在AD的发病过程中发挥重要作用。BR可改善AD模型
大鼠的氧化应激损伤，影响Aβ前体蛋白加工，抑制乙酰胆碱酯酶活性，降低Tau蛋白过度磷酸化，表明BR对于AD的研究和治疗有着重要意义。本研究中
发现20μmol/L的Aβ1-42能够引起HEK细胞活性降低，出现凋亡，并伴随着JNK和Caspase-3的激活，而给予BR预处理则能够逆转Aβ1-42诱导的一系列细胞毒性和凋亡效应，发挥重要的抗凋亡作用。JNK信号通路在维持细胞稳态方面起着重要作用，JNK激酶控制着很多细胞过程，包括细胞增殖分化、转化、凋亡等过程。以往研究发现JNK参与了Aβ1-42诱发的细胞毒性作用，抑制JNK活性能够缓解Aβ1-42引起的细胞毒性。这些都表明JNK的激活对于Aβ
1-42诱发细胞毒性发挥重要作用，而BR的对抗Aβ1-42诱导的凋亡的机制可能是通过它抑制JNK激活，进而抑制Caspase-3活化来实现的。
总之，目前研究表明BR能够缓解Aβ1-42诱发的细胞凋亡，其预防保护机制可能是通过抑制JNK激活来抑制Caspase-3的活化，抑制凋亡效应，表明BR可以作为研究Aβ1-42细胞毒性作用的新靶点。
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