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东北故事黄连素的全合成之路

黄连是我国医药宝库中的重要品种之一,它在我国作为药用已有两千年的悠久历史了。从古代《神农本草经》到今天《中国药典》,都有关于黄连的记载。但是,到上世纪八十年代,国内外药用黄连素仍然是从植物中提取的。黄连素化学合成工作,由于工艺繁琐、条件苛刻,长期以来只停留于实验室方法,始终未能工业化生产。

我们的黄连素全合成实验室工作是从年5月开始的,中心试验室在走访调查中,发现黄连素属于人民广泛喜用的传统药物,但黄连药物成长一般需要6-8年,人们不能长期依靠天然有限资源供应;我国制药工业若有所创新,就非走全合成黄连素的路不可。当时中心试验室主任王庆升、副主任安静娴工程师组织了两次论证会,先由邵静辰、汤华轩等4名同志承担这个课题。在整个研究过程中中心试验室领导十分注意如何发挥集体智慧,分别组织了5次重要的会战,如:资料调研、选择工艺路线、攻环合工艺、缩合工艺和割氰化钠等,先后参加此项工作的合成人员达40人左右。

在攻关中,最关键的一步是环合反应。年底,在艰苦实验后,拿到0.5克黄连素结晶,但环合收率只达10%。在技术分析活动中,许多老工程师认为,最后一步收率对黄连素成本影响最大。当时,韩应许工程师指出:甲酸在环合反应中可能同还原关系很大,万凤霞同志受到启发,并翻书查到:在有铜、铂等金属元素存在时,甲酸是个强还原剂,她当即拟定了进一步试验的方案,选择了甲酸和适当的金属触媒,一下子使黄连素高氯酸盐收率由10%提高到68%。这颗集中群众智慧的重炮,打开了环合难关的大门。

另一个较大的攻关活动是缩合反应。原来用钾硼氢作触媒,经梁铨新工程师提议,改为镍触媒,不仅触媒便宜了,而且收率也由58%提高到84%,成本也大幅度下降。

除此之外,梁铨新工程师在儿茶酚工艺上,韩应许工程师在胡椒环工艺上,刘淑芳工程师在哒嗪反应工艺上,安静娴工程师在成盐反应上都做出了较大贡献。以后在黄连素放大和生产中,车间林维凤工程师对环合反应机理进行研究,并有所发现。陈绍全工程师对相转移催化剂应用上进行了重大改革,使生产成本有较大的下降。

全合成盐酸黄连素实现工业化生产,这的确是一件了不起的奇迹。年,当万凤霞工程师从国家领导人手中拿回发明奖证书的时候,我们没有忘记那奋战的日夜,没有忘记这些为全合成黄连素做出贡献的医药专家以及和我们一起参与放大试验的兄弟单位。

(作者:陈明山)

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